I nuovi modelli murini danno speranza e confermano il ruolo chiave della subunità POLγB nel modulare le malattie causate da mutazioni POLG
Cosa sono le mutazioni del gene POLG?
Il gene POLG codifica la dieta polimerasi γ, unica DNA-polimerasi che duplica il DNA mitocondriale (mtDNA). È formata da una subunità catalitica (POLγA) e due accessorie (POLγB), essenziali per la stabilità e fedeltà durante la replicazione. Mutazioni in POLG sono associate a sindromi mitocondriali gravi come Alpers, atassia sensoriale oculofaringea (SANDO) e PEO.
Il contributo del Prof. Carlo Viscomi e team
Un nuovo studio pubblicato su Nature Communications il 23 maggio 2025 analizza le mutazioni più comuni (A467T, W748S, G848S, Y955C) attraverso un modello murino preciso “Abbiamo scoperto che la subunità accessoria POLγB modula la gravità della mutazione; nei topi essa rende l’enzima più resistente, offrendo importanti spunti terapeutici,” afferma Carlo Viscomi, associato presso l’Università di Padova e VIMM.
Grazie alla microscopia crioelettronica, è stato possibile osservare differenze strutturali tra POLγ umana e murina, spiegando perché le mutazioni causano fenotipi meno severi nei topi.
Modelli animali e futura terapia genica
Il lavoro di Viscomi è fondamentale: i modelli murini riproducono fedelmente le malattie POLG-paziente, e permettono di testare potenziali farmaci o terapie geniche mirate alle mutazioni più diffuse.
Parallelamente, un modello di zebrafish con mutazione nella subunità POLG2 mostra degrado precoce del mtDNA, riduzione della funzione muscolare e decremento respiratorio Questi organismi rappresentano la piattaforma ideale per test farmacologici preclinici.
Importanza della ricerca POLG oggi
- Le mutazioni POLG rappresentano la causa genetica più comune di malattie mitocondriali monogeniche.
- Grazie al lavoro di Viscomi e collaboratori, oggi si comprende meglio come POLγB regoli la gravità dei fenotipi patologici.
- I modelli animali aiutano a sviluppare strategie terapeutiche personalizzate, incluse potenziali correzioni geniche.
Perché è importante per le famiglie e i pazienti
Conoscere le ricerche più avanzate significa restare informati, speranzosi e preparati. Le scoperte sul gene POLG e i progressi nei modelli sperimentali gettano le basi per future cure efficaci e personalizzate. Le famiglie e le persone affette possono trarre benefici indiretti anche solo grazie al maggiore interesse scientifico e alla pressione affinché le terapie vengano sviluppate.
Citazioni bibliografiche principali
- Corrà S. et al., Modelling POLG mutations in mice unravels a critical role of POLγB in regulating phenotypic severity, Nature Communications, 23 maggio 2025 Nature+3PubMed+3Università degli studi di Padova+3
- Università di Padova – dichiarazioni Viscomi sul modello animale e Ricerca POLG nel contesto Viscomi/ VIMM Università degli studi di Padova+1
- Studio sul modello zebrafish polg2 mutante, fenotipo comparabile a malattia umana PMC+1
- Rassegna riassuntiva sulle implicazioni cliniche delle mutazioni POLG, PMC 2022 PMC
