LE PATOLOGIE

Considerate singolarmente le malattie mitocondriali sono rare, ma se prese nell’insieme, rappresentano le più frequenti malattie genetiche nell’uomo, con una prevalenza minima di circa 1 su 5000 individui nella popolazione europea. Le manifestazioni cliniche delle malattie mitocondriali sono principalmente legate alla dipendenza di organi e tessuti dalla produzione di ATP, soprattutto dove e quando è elevato il fabbisogno energetico, come nelle cellule nervose e nelle fibre muscolari. Questo spiega perché i disturbi della funzione mitocondriale coinvolgano prevalentemente il SNC, il muscolo scheletrico e il cuore. Tuttavia, la patologia mitocondriale è per definizione una patologia multisistemica con interessamento di numerosi altri tessuti e/o organi come il fegato, il rene, il nervo ottico, il sistema ematopoietico, il sistema endocrino.

Nell’infanzia, le manifestazioni cliniche possono includere rallentamento o arresto della crescita staturo-ponderale, ritardo o regressione psicomotoria, epilessia, segni neurologici complessi, miopatia, atrofia ottica e sordità. Si possono associare cardiopatia, epatopatia, tubulopatia. In termini neurologici possono distinguersi fenotipo clinici differenti: sindrome di Leigh, Leucoencefalopatia, Poliodistrofie (spesso in associazione a epatopatia, come accade nella malattia di Alpers).

Nell’età adulta, i sintomi più ricorrenti sono l’intolleranza allo sforzo, debolezza e dolori muscolari che compaiono dopo l’esercizio, spesso sotto forma di crampi. Frequentemente sono presenti disturbi della motilità oculare quali ptosi e/o oftalmoparesi. Ciascuna di queste condizioni può essere causata da alterazioni in diversi geni e in alcuni casi, lo stesso gene può essere responsabili di fenotipi diversi nel bambino e nell’adulto.

Quando sospettare una malattia mitocondriale
Da quanto si è detto, è evidente che le malattie mitocondriali sono clinicamente variabili e perciò difficili da diagnosticare. Spesso richiedono il concorso di diversi specialisti: il neurologo, il pediatra, il cardiologo, il medico di laboratorio, il genetista. In genere, una patologia mitocondriale deve essere sospettata in tutti i pazienti che presentino un’associazione di segni di coinvolgimento sia del sistema nervoso centrale che periferico associato ad un interessamento di più organi non correlati tra loro, con un decorso progressivo.

Problemi associati a malattia mitocondriale

CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI:

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (Leber’s Hereditary Optic Neuropathy, LHON)
Ha esordio in età giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile, è caratterizzata dalla perdita acuta o subacuta della visione centrale con esito in atrofia ottica. Il deficit visivo, che a parte rari casi, è permanente, costituisce in genere l’unica manifestazione della malattia: raramente sono presenti anche alterazioni del ritmo cardiaco (sindrome di pre-eccitazione ventricolare). Molti aspetti della sindrome LHON rimangono da chiarire, compresi l’estrema specificità tissutale delle lesioni cliniche, la prevalenza nel sesso maschile, e le conseguenze biochimiche di ciascuna mutazione.

Sindrome caratterizzata da neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (Neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa, NARP)
Può comprendere, oltre ai suddetti segni, epilessia e decadimento mentale. La malattia ha in genere esordio in età adulta.

Encefalomiopatia Mitocondriale con Acidosi Lattica ed episodi simil-Stroke (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Strokelike episodes, MELAS)
È definita dalla presenza delle seguenti manifestazioni: 1) episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto-occipitali; 2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor); 3) fibre “ragged-red” nella biopsia muscolare. Altri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono deterioramento mentale, cefalea ricorrente con vomito “cerebrale”, epilessia focale o generalizzata, e sordità neurosensoriale. La malattia è trasmessa per via materna e l’esordio è variabile, dalla primissima infanzia all’età giovanile-adulta.

Mioclono-epilessia con fibre ragged-red (Myoclonus Epilepsy with Ragged Red Fibers, MERRF)
È caratterizzata dall’associazione di mioclono, epilessia, debolezza e ipotrofia muscolare, atassia , e, talvolta, deterioramento mentale. L’entità delle manifestazioni cliniche può essere estremamente variabile nell’ambito della stessa famiglia. Tale variabilità si ritiene sia in relazione alla quantità di mtDNA mutato rispetto al normale (eteroplasmia) e alla variabilità nella distribuzione tissutale della mutazione.

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)
È una grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade: 1) Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale; 2) Retinopatia Pigmentaria; 3) insorgenza prima dei 20 anni. Segni aggiuntivi frequenti sono l’incoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordità, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi è spesso ritardo della crescita.

Sindrome di Pearson
È una rara malattia sporadica della primissima infanzia caratterizzata da anemia sideroblastica, pancitopenia e insufficienza del pancreas esocrino con malassorbimento intestinale. Nei bambini che sopravvivono oltre i primi anni, si assiste a un progressivo miglioramento della situazione ematologica e gastrointestinale, mentre insorgono i segni caratteristici della sindrome di Kearns-Sayre.

Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO)
È caratterizzata dall’insorgenza in età adulta di ptosi bilaterale e paralisi dei movimenti oculari, spesso associate a debolezza dei muscoli delle spalle e del bacino di grado variabile.

Alterazioni quantitative del mtDNA
Una riduzione della quantità del mtDNA è comunemente chiamata “deplezione”. Questa alterazione si associa comunemente a delle forme a insorgenza infantile ad andamento progressivo. Gli organi più spesso coinvolti sono: muscolatura scheletrica e cardiaca, fegato e cervello.

Mitocondriopatie dovute a mutazioni in geni nucleari

Un numero crescente di malattie degenerative ereditarie, soprattutto in campo neurologico o neuromuscolare, si è rivelato essere dovuto a mutazioni in geni codificanti proteine con localizzazione mitocondriale, più o meno direttamente correlate alla OXPHOS.

Accenniamo qui di seguito a una sola malattia, la Sindrome di Leigh, perchè si tratta della malattia più nota e frequente del gruppo dei disordini “nucleari” dei mitocondri. La sindrome di Leigh è l’encefalopatia mitocondriale più frequente nell’infanzia. I sintomi clinici sono correlati alle aree coinvolte nel processo di necrosi cellulare, inizialmente consistono in ipotonia e regressione psicomotoria, seguite dalla comparsa in tempi variabili di distonia, movimenti involontari, atassia e tetraparesi spastica. Quasi costantemente si associano sintomi sistemici con difficoltà ad alimentarsi, vomiti frequenti e scarso accrescimento staturo-ponderale, probabilmente in relazione allo stato di acidosi metabolica.
Anche il sistema nervoso periferico è frequentemente affetto per la presenza di polineuropatia assonale e demielinizzante. Un’alterazione del metabolismo energetico mitocondriale è suggerita dal frequente aumento dei livelli di acido lattico nel siero e nel liquor.

Al momento attuale non esiste una terapia curativa efficace per le malattie mitocondriali, tuttavia grazie ad una fervente ricerca scientifica iniziano ad affacciarsi sullo scenario mondiale alcune possibilità terapeutiche a livello di trial che prevedono sia l’utilizzo di cofattori vitaminici che un iniziale tentativo di terapia genica.

Rimane comunque di fondamentale importanza eseguire una terapia tempestiva volta a:
• alleviare i sintomi
• rallentare la progressione della malattia
L’efficacia della terapia varia da paziente a paziente, dipende dal deficit enzimatico e dalla gravità dei sintomi. Generalmente i pazienti con un quadro clinico più lieve rispondono meglio alla terapia rispetto ai pazienti con un quadro clinico più grave.
In alcuni pazienti, il trattamento deve essere personalizzato per essere efficace, vi sono inoltre pazienti che non traggono evidenti benefici da alcuna terapia, ma la progressione della malattia è comunque rallentata. Nessuna terapia può però migliorare danni irreversibili già presenti nel paziente (es. danni cerebrali)

I punti chiave della terapia sono:
• Per alcuni sintomi utilizzo delle terapie universalmente riconosciute (antiepilettici per l’epilessia,
fisioterapia per i problemi motori, ecc.)
• Dieta adeguata
• Vitamine e cofattori
• Evitare fattori che aumentano lo “stress”
Il trattamento deve essere poi personalizzato dal medico in base ai bisogni del paziente.

Dieta
La dieta deve essere data solamente da uno specialista di malattie metaboliche, prendere iniziative personali o fare cambiamenti senza consultare lo specialista può essere dannoso. Sostanze utili per alcune malattie possono essere controindicate in altre patologie.

Evitare il digiuno: questa è forse la cosa più importante da sapere. Digiunare vuol dire non fornire il “carburante” alle nostre cellule, cosa essenziale se siamo affetti da un deficit energetico. Anche il digiuno “notturno” (dalle 20 alle 8) può essere pericoloso in alcuni pazienti. Non cercare di perdere peso diminuendo la quantità di cibo. Anche i normali sintomi di un’influenza (vomito, inappetenza ecc.) possono essere dannosi: è sempre meglio consultare uno specialista in presenza di tali sintomi. Nei bambini piccoli è spesso utile l’alimentazione parenterale notturna, per evitare un calo energetico.

E’ meglio fare pasti frequenti, anzichè i tre pasti “classici”. Prima di dormire è utile fare uno spuntino con carboidrati complessi “a lento rilascio”. Ideale sarebbe la Maizena (amido di mais) cruda, ma non è molto gustosa. Preferire comunque pasta/riso ai dolci.

Vitamine e cofattori
Sia le vitamine che i cofattori sono essenziali per tutte le reazioni biochimiche che avvengono nel nostro organismo. Mentre siamo in grado di “costruirci” i cofattori, le vitamine dobbiamo assumerle con la dieta. Normalmente, una dieta ricca ed equilibrata ci permette di assumere tutte le vitamine di cui abbiamo bisogno. Nei pazienti con una malattia mitocondriale, può essere utile aggiungere alla dieta vitamine e cofattori, anche se la loro efficacia non è provata e se il loro uso è ancora dibattuto tra i clinici.

Esercizio fisico
Poichè i dolori muscolari e la debolezza sono uno dei sintomi più invalidanti nell’adulto, l’esercizio e la fisioterapia sono una importante strategia terapeutica. Anche in questo caso il tipo di esercizio va valutato da individuo ad individuo. É comunque necessario farsi sempre seguire presso un centro specializzato.

Danni da “Stress”

1. Stress da temperature fredde: la regolazione della temperatura corporea non è sempre molto efficace nei pazienti con malattie mitocondriali. L’esposizione al freddo può provocare una perdita di calore con conseguenti crisi metaboliche. Coprirsi sempre molto bene nei periodi invernali, evitando esposizioni al freddo per tempi lunghi.
2. Stress da caldo: anche il caldo può essere un problema, infatti i pazienti con patologie mitocondriali presentano una sudorazione non efficiente. Evitare quindi ambienti troppo caldi e sovraffollati: usare in estate vestiti leggeri, evitando esposizioni alla luce diretta del sole.
3. Eventi febbrili, infettivi intercorrenti: possono rappresentare uno “stress” per l’organismo, soprattutto nei bambini

*Documentazione gentilmente fornita dal sito: www.mitopedia.org, sul quale è possibile trovare maggiori informazioni e approfondimenti riguardanti le malattie mitocondriali.