La FDA ha dato il via libera all’avvio della sperimentazione nei pazienti adulti. È un passaggio importante, ma PX578 resta un farmaco sperimentale: efficacia e sicurezza devono ancora essere dimostrate.

IN SINTESI  Il 25 agosto 2026 Pretzel Therapeutics ha annunciato che la FDA ha autorizzato l’avvio dello studio POLARIS, una Fase 2 randomizzata, in doppio cieco e controllata con placebo su adulti con malattia mitocondriale primaria mediata da POLG.

Una notizia attesa dalla comunità internazionale delle malattie mitocondriali segna un nuovo passaggio per la ricerca sulla malattia POLG. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha dato il via libera alla domanda Investigational New Drug (IND) per PX578, consentendo a Pretzel Therapeutics di avviare lo studio clinico di Fase 2 POLARIS in persone adulte affette da malattia mitocondriale primaria correlata a POLG.

È la prima sperimentazione di PX578 nei pazienti: la precedente Fase 1 era stata condotta in volontari sani. Il passaggio è quindi significativo perché permette di valutare direttamente nelle persone con malattia POLG un candidato terapeutico progettato per intervenire su uno dei meccanismi biologici alla base della patologia.

Che cos’è la malattia POLG

Il gene POLG contiene le istruzioni per produrre la subunità catalitica della DNA polimerasi gamma, l’enzima responsabile della replicazione e della riparazione del DNA mitocondriale. Quando varianti patogenetiche compromettono il funzionamento di questo sistema, il DNA mitocondriale può ridursi o accumulare alterazioni, con conseguenze sulla capacità dei mitocondri di produrre energia.

Le patologie correlate a POLG non costituiscono un’unica forma clinica, ma uno spettro ampio e sovrapposto, con esordio possibile dall’infanzia all’età adulta. Possono coinvolgere cervello, nervi periferici, muscoli, fegato e vista, con manifestazioni molto diverse, tra cui crisi epilettiche, atassia, neuropatia, debolezza muscolare, ptosi e oftalmoplegia esterna progressiva. La gestione è oggi soprattutto sintomatica e multidisciplinare: non esistono terapie approvate capaci di modificare il decorso della malattia.

Come è stato progettato PX578

PX578 è una piccola molecola sperimentale, somministrabile per via orale e progettata per raggiungere anche il sistema nervoso centrale. Agisce come attivatore allosterico della DNA polimerasi gamma: in termini semplici, si lega all’enzima in un punto diverso dal sito in cui avviene la reazione e mira a renderne più efficiente e continuativa l’attività durante la copia del DNA mitocondriale.

L’obiettivo è aumentare la quantità di DNA mitocondriale e migliorare la funzione energetica delle cellule. Nei modelli preclinici presentati dall’azienda e in studi su cellule derivate da pazienti, PX578 ha aumentato la sintesi e il numero di copie del DNA mitocondriale e migliorato alcuni indicatori della funzione mitocondriale. Questi risultati hanno fornito il razionale per passare alla valutazione clinica, ma non dimostrano ancora che il farmaco sia efficace nelle persone con malattia POLG.

Che cosa valuterà lo studio POLARIS

POLARIS – acronimo di POLg Activation and Recovery In Subjects – sarà uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Secondo quanto comunicato da Pretzel Therapeutics, valuterà in adulti con malattia POLG:

• sicurezza e tollerabilità di PX578;
• farmacocinetica, cioè come il farmaco viene assorbito, distribuito ed eliminato dall’organismo;
• farmacodinamica, cioè gli effetti biologici prodotti dal trattamento;
• segnali di efficacia clinica, attraverso gli esiti previsti dal protocollo.

La società riferisce che lo studio di Fase 1 in volontari sani, svolto in Nuova Zelanda, è stato completato e ha raggiunto gli obiettivi previsti. Al momento della stesura di questo articolo, tuttavia, nel comunicato non sono riportati i risultati completi della Fase 1 né dettagli essenziali di POLARIS quali numero dei partecipanti, sedi, criteri di inclusione, durata ed endpoint specifici. La pagina dedicata alle sperimentazioni della United Mitochondrial Disease Foundation indica ancora lo studio come “coming soon”. MioMito seguirà gli aggiornamenti ufficiali e condividerà le informazioni sulla partecipazione quando saranno pubblicate.

Che cosa significa davvero il via libera della FDA

ATTENZIONE  La FDA non ha approvato PX578 come terapia. Ha autorizzato l’avvio della sperimentazione clinica prevista dalla domanda IND.

La distinzione è fondamentale. Prima che un farmaco sperimentale possa essere studiato nelle persone negli Stati Uniti, lo sponsor presenta alla FDA dati preclinici, informazioni sulla produzione, risultati di precedenti studi nell’uomo e il protocollo proposto. Il nulla osta consente allo studio di procedere perché l’agenzia non ha posto un blocco clinico sulla base della documentazione esaminata; non certifica però che il candidato funzioni, che sia privo di rischi o che arriverà all’approvazione.

Proprio a questo serve la Fase 2: raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza e verificare se emergono segnali attendibili di attività clinica nelle persone che convivono con la malattia. I risultati potranno orientare le fasi successive dello sviluppo.

Perché questa notizia è importante per la comunità POLG

Per chi vive con una patologia rara priva di trattamenti in grado di modificarne il decorso, l’ingresso di un candidato terapeutico in uno studio nei pazienti rappresenta un avanzamento concreto della ricerca. Nel caso di PX578, l’interesse nasce anche dal fatto che l’approccio mira al meccanismo della malattia – la compromissione della replicazione del DNA mitocondriale – e non soltanto al controllo dei sintomi.

È una prospettiva scientificamente rilevante, ma il percorso resta sperimentale. Solo i dati raccolti con POLARIS potranno chiarire se il meccanismo osservato in laboratorio si tradurrà in benefici clinici, quali persone potrebbero rispondere, a quali dosi e con quale profilo di sicurezza.

MioMito continuerà a seguire lo sviluppo di POLARIS

Informare in modo corretto significa riconoscere il valore di questo traguardo senza trasformarlo in una promessa. MioMito continuerà a monitorare le fonti ufficiali e a rendere disponibili alla comunità gli aggiornamenti verificati su registrazione dello studio, centri coinvolti, criteri di partecipazione e risultati.

Per le persone interessate a una sperimentazione clinica, ogni valutazione deve essere affrontata con il proprio centro di riferimento e con il team responsabile dello studio. Le informazioni contenute in questo articolo hanno finalità divulgative e non sostituiscono il parere medico.

Fonti

• Pretzel Therapeutics, comunicato del 25 agosto 2026 sul via libera FDA e lo studio POLARIS
• FDA, Step 3: Clinical Research e processo IND
• Cohen, Chinnery, Copeland, POLG-Related Disorders, GeneReviews
• Valenzuela et al., Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity, Nature (2025)
• MDA Clinical & Scientific Conference, abstract su PX578
• UMDF, pagina Clinical Trials: POLARIS indicato come coming soon